心脏干细胞研究深度调查:探索之门关闭了吗

2018-10-30 中国科学报

  最近,美国哈佛大学医学院及其附属机构布里格姆妇女医院因涉嫌造假,主动撤回31篇心脏干细胞相关论文,在生命科学界引起了轩然大波。

  干细胞治疗心脏病作为当今医学领域的热门研究之一,人们对其寄予了厚望。然而所谓的“c-kit阳性心脏干细胞”(以下简称c-kit干细胞)居然并不存在,造假者不仅在美国骗取了高额研究经费,而且误导了全球相关研究,几乎欺骗了全世界。

  不过,随着舆论的发酵,不少人开始质疑干细胞技术在治疗心脏病方面的潜力。c-kit干细胞凉了,干细胞治疗心脏病还靠谱吗?通过查阅文献和咨询相关领域技术专家,《中国科学报》作出以下解读。

  神话破灭不代表“心肌再生”被颠覆

  “这一事件的曝光并不是什么新鲜事,学术界对c-kit干细胞的调查已经有四五年了。”美国北卡罗莱纳大学教堂山分校(UNC)人类多能干细胞实验室学术主任、UNC McAllister心脏研究所副所长钱莉对《中国科学报》记者说,“我们一直都不相信这种干细胞的存在,现在终于溯本清源了。”

  钱莉说,c-kit干细胞并不存在的结论,在领域内达成共识已有多年,这次终于“被报道出来并引起轩然大波”。但是,钱莉强调:c-kit干细胞神话破灭不代表心肌再生整个领域的颠覆。

  钱莉介绍说,科学家早在一些两栖动物(如蝾螈)的强大自我再生能力上得到启发,继而发现模式生物斑马鱼心脏有自我修复能力,在这方面杜克大学Kenneth Poss实验室做了许多前瞻性工作;得州西南医学中心的研究人员还发现,小鼠心脏在出生后1周仍有再生能力。

  另外,还有许多实验室致力于找到在进化过程中可能丢失或未发现的开启心肌再生的“钥匙”,如贝勒医学院James Martin实验室、英国牛津大学Paul Riley实验室、以色列魏兹曼科学院Eldad Tzahor实验室,并取得了一些可喜的进展。

  “干细胞钥匙”不止一把

  对心肌再生的探索,全球科学家开展的研究远远超出c-kit干细胞范畴。而钱莉提醒道,具体到利用干细胞技术研究心肌再生这一命题,须廓清的一个事实是,干细胞治疗心脏病的大门并未关闭,而且开启心肌再生的“干细胞钥匙”不止一把。

  这首先是因为,被证明存在谬误的“寻找c-kit干细胞”只是诸多尝试之一,此路不通还有他路——很多科学家正在探索利用胚胎干细胞、间充质干细胞以及诱导多能干细胞(iPS细胞)等研究心肌再生;第二,人们对干细胞用于心肌再生的探索并不止于直接分化为心肌细胞,已有研究发现干细胞的旁分泌作用对心脏修复也非常重要。

  多年来,科学家在这些方面取得了不少可观的进展。

  胚胎干细胞是一种全能干细胞,人类身体中所有的细胞种类都是由它分化而来,其中当然包括心肌细胞。《自然》和《自然—生物技术》都曾发表过胚胎干细胞治疗心脏病的研究成果。

  2014年,科学家在《自然》上表示,人类胚胎干细胞衍生的心肌细胞可以使发生梗塞的猕猴心脏再血管化。2018年,《自然—生物技术》也发表了类似的成果:华盛顿大学的研究人员发现胚胎干细胞衍生的心肌细胞形成了新的肌肉,并融入心脏,使心脏再次拥有泵血的功能;在一些动物身上,这些细胞使心脏的功能恢复到正常值的90%以上。

  iPS细胞与胚胎干细胞具有相似的多能性,日本京都大学教授田中伸弥曾因发现iPS细胞获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。利用这项技术,科学家可以用病人自己的体细胞诱导成干细胞,再在适当条件下定向分化(如心肌细胞等),并用于治疗疾病。

  美国华盛顿大学Charles Murry实验室多年致力于移植iPS细胞分化的心肌细胞到受损心肌,并已经在灵长类动物中尝试取得了振奋人心的效果。美国杜克大学Nenad Bursac实验室曾将iPS细胞分化的心肌细胞和生物材料相结合,制造出3D模拟心肌薄膜,并在大动物模型中开始积极尝试。

  2016年,《科学—转化医学》刊登的研究揭示,由iPS细胞衍生的心肌细胞和内皮细胞创建的“人工心脏组织贴片”可以使动物梗塞心脏部位再生(再次血管化),并且改善了心室功能。

  值得一提的是,今年7月,iPS细胞治疗心脏病的全球首个临床试验在日本获得了批准。具体来说,日本政府批准了将iPS细胞衍生的心肌细胞薄片(0.1毫米)植入到缺血性心肌病患者心脏表层,该临床试验预计在2019年3月启动。

  间充质干细胞也是一种多能干细胞,可以分化为身体组织中的多种细胞。科学家们发现,间充质干细胞“魔力”似乎不在于直接分化成心肌细胞,而是分泌多种细胞因子和生长因子,促进心脏的自我修复。实际上,间充质干细胞也是心脏病治疗领域目前唯一已经进入临床实验的干细胞。

  2018年9月,《干细胞转化医学》对23项临床研究1148例患者的试验结果进行了统计分析,结果显示,间充质干细胞治疗急性心梗和缺血性心力衰竭的整体结果是积极的,患者总体心脏功能有显著改善,而且这种疗法看起来是安全的。

  未来聚焦三条可取之路

  记者了解到,干细胞治疗心脏病的潜力不仅吸引了大量科研工作者,还牵动着一些企业家的神经;相关的探索也不再局限于基础研究领域,在临床应用领域也越来越受到重视。一个例子是,今年5月,医药巨头阿斯利康宣布与瑞典一家生物公司合作启动干细胞治疗心脏病的项目。

  “还有许多科研工作者,为找到心肌再生的最佳方案而辛勤工作着。”钱莉说,这次的撤稿事件,人们不能杯弓蛇影,把干细胞治疗心脏病一竿子打死;更不该因噎废食,全盘否认干细胞在心肌再生中的应用和前景,而应汲取教训,脚踏实地地做好每个实验,认真如实地报道每个发现。

  谈及心肌再生领域的未来研究方向,钱莉认为主要有三条可取之路。其一,是找到那把开启内源心肌细胞自我再生的“钥匙”,如何让它们在“需要的时候”重新分裂增殖;其二就是干细胞疗法,这包括植入间充质干细胞、多能干细胞分化的心肌细胞及其衍生出来的心肌薄膜、三维立体组织、外泌体等;最后是“在体重编程”,即将受损情况下正在变成瘢痕组织的成纤维细胞转分化成心肌细胞。

  “未来科学家需要进一步立足于提高改进效率、方法和转化应用,力求安全简易快捷。”钱莉提醒道。

  事实上,干细胞领域作为发育生物学和细胞生物学的一个交叉分支,已有半个世纪的发展和传承,并在不断自我纠错中曲折前进。

  “心肌再生是一个迫切需要解决的难题,值得研究者投入和努力。”钱莉说,不过,科学道路一向曲折,不可能一蹴而就,需要大众的支持和理解,给予科研工作者们一个正面积极的环境去探索科学的真相。

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