北京大学肖俊宇课题组揭示甘露糖激酶POMK的独特分子结构

2016-12-09 北京大学新闻网

原标题:生命科学学院肖俊宇课题组研究揭示甘露糖激酶POMK的独特分子结构

  2016年11月23日,北京大学生命科学学院肖俊宇课题组在eLife杂志在线发表题为“Structure of protein O-mannose kinase reveals a unique active site architecture”的研究论文。文章首次报道了蛋白质O连接甘露糖激酶POMK与底物分子结合的催化中间态晶体结构,发现POMK通过非典型的激酶骨架来催化反应,揭示POMK特异性识别底物的分子机制,并且阐述了POMK突变引发肌营养不良症的发病机制。

  激酶磷酸化修饰生物大分子是诸多生理过程的重要环节。近年来,一系列分泌型激酶被发现,参与调节许多重要的生理反应。POMK被报道能在内质网管腔内磷酸化α-Dystroglycan糖蛋白上的甘露糖残基,调控其后续糖链延伸。POMK的病变会引起α-Dystroglycan的功能异常,影响肌肉和脑的发育,造成先天性肌肉营养不良症(congenital muscular dystrophy)。然而POMK的催化机制悬而未决,序列比对发现它不具有典型激酶里高度保守的催化残基,因此长久以来它被认为是缺乏激酶活性“假激酶”(pseudokinase)。

  为了研究POMK的作用机制,肖俊宇课题组通过结构生物学的手段,解析了POMK与三糖底物在催化中间态下的高分辨率晶体结构(2.0?),揭示了一个前所未有的激酶活性位点。这个新型的激酶骨架由坐落在非典型位置上的催化残基构成,并被一对特殊的二硫键所稳定。底物分子GalNAc-β3-GlcNAc-β4-Man由POMK的一个表面凹槽所识别,而且相互作用主要发生在GalNAc-β3-GlcNAc部分。课题组结合体内外生化和细胞实验,进一步验证了POMK行使功能的关键残基,同时阐明了诱发疾病的POMK突变是如何起作用的。这项工作不仅在原子层面上解释了POMK的作用机制,还进一步拓广了“假激酶”和新型分泌型激酶的研究。

  A.POMK和镁离子、ADP、AlF3和GalNAc-β3-GlcNAc-β4-Man三糖分子的复合体结构 B.POMK与GalNAc-β3-GlcNAc-β4-Man三糖分子的相互作用细节

  北大-清华生命科学联合中心博士生朱秦毓(2013级)是该论文的第一作者,生命学院肖俊宇研究员和爱荷华大学Roy J.and Lucille A.Carver医学院Kevin P Campbell教授是论文的共同通讯作者,北大-清华生命科学联合中心的陈兴研究员为共同作者。该项研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室和北大-清华生命科学联合中心的支持。

  消息来源:http://pkunews.pku.edu.cn/xwzh/2016-12/08/content_296113.htm

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