“千人计划”专家陈列平教授获第五届贝时璋奖

2017-01-25 中国生物物理学会

  2017年1月16日,国际著名免疫学家、耶鲁大学陈列平教授应邀到中科院生物物理所作了题为“Future Cancer Immunotherapy: Enhancement or Normalization of Immunity”的“贝时璋讲座”报告。报告由生物物理所学术委员会主任、中国生物物理学会(以下简称“学会”)理事长饶子和院士主持。

  在报告之前,饶子和院士代表学会,为陈列平教授颁发了学会的最高荣誉奖“贝时璋奖”,以表彰陈教授在癌症免疫治疗领域所作的开拓性贡献。贝时璋奖是为纪念中国生物物理学的奠基人、中国科学院资深院士贝时璋先生而于2009年设立的。此次颁奖为贝时璋奖的第五届,此前共有9位中外科学家获此殊荣,其中包括2015 年获奖的大隅良典教授(2016年诺贝尔奖得主)。

  陈列平教授的报告聚焦于肿瘤免疫反应的基本原理,通过对肿瘤免疫治疗两个不同思路(即增强免疫反应和免疫反应正常化)的讲解与分析,结合他自己二十多年来实验室研究及临床的经验,对肿瘤免疫治疗目前的进展进行了深入浅出的阐述,并对将来可能的研究方向提出了自己的观点。

  陈列平教授说,目前肿瘤免疫治疗中,绝大部分用的是增强免疫的方法,就是把免疫反应的过程放大,以控制肿瘤。常见的用来增强肿瘤免疫的方法包括:细胞因子如IL-2和IFNs; 癌症疫苗如Provenge;抗体如anti-CTLA-4和anti-4-1BB; 过继性细胞治疗(adoptive cell therapy) 如CAR-T, TCR-T等。但是,增强免疫的方法一般来说治疗的效果不太理想,比如癌症疫苗Provenge,仅能延长前列腺癌症病人3-4个月的寿命。此外,增强免疫反应(增强到人体不能忍受为止)和化疗的思路很接近(剂量增高到不能忍受),免疫反应增强后会有一定的代价,比如anti-CTLA-4副作用很大;细胞治疗残留在体内的CAR-T或 TCR-T,可能会对人体产生负面的影响。

  早在二十多年前陈列平教授进行增强免疫研究时,就对绝大部分病人用了肿瘤疫苗后,免疫反应增强,淋巴细胞增加,但肿瘤仍在生长这一未解之谜进行了深入思考。陈教授推测这一现象可能是由于肿瘤组织微环境免疫缺陷所引起的,所以着手去寻找造成肿瘤组织微环境免疫缺陷的分子,他们于1999年找到并克隆了B7-H1 (后来被称为PD-L1), B7-H1 (PD-L1) 是存在于肿瘤细胞表面,结构类似于免疫球蛋白的分子。2000年,B7-H1 (PD-L1) 被证实可以与程序性死亡受体PD-1结合。陈教授于2002年首次发现过表达B7-H1会导致肿瘤免疫逃逸的发生,并试验了anti-PD-L1 单克隆抗体的治疗作用。2006年他们启动了anti-PD(anti-PD-1/PD-L1)抗体治疗,第一个抗体药物于2014年被FDA批准用于肿瘤的临床治疗。由于这些开拓性的发现,陈列平教授获得了国际肿瘤免疫学界的顶级大奖—威廉﹒科利奖(William B. Coley Award)(2014), 以及美国免疫学家协会史坦曼大奖(AAI-SteinmanAward)(2016).

  陈列平教授所开创的anti-PD抗体治疗,与其他癌症免疫治疗的理念不同:它靶向的是肿瘤微环境,修复了肿瘤诱导的免疫缺陷,使免疫正常化。anti-PD抗体治疗对几乎所有晚期实体瘤以及部分液体瘤(对部分血癌无效)都有很好的治疗效果;可以使大的实体瘤缩小和消失(见下图);该种治疗有持久的效果,并且毒性较小(5%有副作用)。美中不足的是,目前该种治疗不是对所有的病人都有效,比如肺癌,anti-PD只对30%的病人起作用。因此,陈教授正致力于查找这种治疗抵抗背后的原因,并已取得了一些成果。

  在报告的末尾,陈列平教授对癌症免疫治疗进行了展望,他认为以下几个方向很重要:开发癌症临床活检所需要的生物标志物;开展将anti-PD抗体治疗用于临床肿瘤一线治疗的研究;治疗早期肿瘤;与其他治疗结合;以及克服免疫治疗抵抗。

  报告结束后,意犹未尽的听众踊跃发言提问,陈列平教授一一解答了关于PD-L1的诱导方式、转录后调控及降解途径;肿瘤微环境中APC是否更重要;是否肿瘤突变增加,anti-PD抗体效果越好;anti-PD抗体能否防止已施行外科手术的癌症复发等问题。此外,陈教授也回答了anti-PD抗体治疗副作用的情况、恶性程度高的实体肿瘤(胰腺癌)免疫治疗的进展,以及目前anti-PD纳米药物的开发情况。回应听众的提问,陈教授还发表了对CART疗法、激活自然免疫来治疗肿瘤的看法。

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